뇌동맥류 파열에서의 니코틴의 역할

흡연은 뇌동맥류 파열의 중요한 위험인자로 알려져 있다. 니코틴은 담배의 주요 생물학적 활성성분으로, 니코틴은 혈관세포의 α7 subunit을 포함하고 있는 nicotinic acetylcholine receptor (α7*-nAChR)에 작용하여 국소적 염증 반응과 지속적인 혈관형성을 촉진하게 된다. 본 연구에서는 쥐의 뇌동맥류 모델에서 니코틴과 α7*-nAChR의 활성화 및 뇌동맥류 파열과의 연관성에 대해서 확인하고자 하였다.

본 연구에서는 C57BL/6J mouse에서 뇌동맥류 모델을 만들었고 systemic hypertension과 elastase (17.5mU) 을 뇌척수액에 투약 하여 뇌동맥류를 유도 하였다. 또한, α7*-nAChR subunit knockout mouse 를 이용하여 관련 기전을 확인하고자 하였다. 실험은 대조군과 니코틴 투여 군으로 진행이 되었다. 니코틴은 매일 5mg/Kg 용량을 osmotic minipump 를 통하여 피하 투여를 하였고, α7*-nAChR의 활성화와의 연관성 평가를 하기 위하여 α7nAChR agonist인 AR-R17779 (5 mg/kg) 와 α7nAChR antagonist인 methyllycaconitine citrate (5mg/Kg)를 매일 복강 내 투여를 하였다. 모든 약물은 elastase 주사 일주일 전부터 투약 하였고, 총 4주간 투약이 되었다.

본 연구의 결과 니코틴 투여 군에서 뇌동맥류 파열 발생률이 유의하게 증가한 것을 확인할 수가 있었다 (대조군 46%, 니코틴 투여군 89%, P<0.01). 또한, α7*-nAChR–selective agonist 투여한 군에서도 뇌동맥류 파열이 유의하게 증가하였고, α7*-nAChR antagonist과 니코틴을 함께 투여한 군에서는 니코틴 단독 투여군에 비하여 뇌동맥류 파열이 유의하게 감소한 것을 확인할 수가 있었다. 뿐만 아니라, smooth muscle cell 특이적 α7*-nAChR subunit knockout mouse 군에서는 니코틴으로 인한 뇌동맥류 파열의 발생률이 대조군의 니코틴 투약군에 비해 감소하였으나, endothelial cells 과 macrophages 특이적 α7*-nAChR subunit knockout mouse 군에서는 뇌동맥류 파열의 발생률은 대조군과 차이가 없었다. 니코틴은 vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor-B과 염증 관련 cytokine의 mRNA 발현을 증가 시켰고, 이러한 니코틴으로 인한 발현의 증가는 α7*-nAChR antagonist 투여한 군에서 mRNA 발현이 감소하는 것을 확인 하였다.

본 연구에서는 니코틴이 vascular smooth muscle cell α7*-nAChR 에 작용하여 뇌동맥류 파열의 위험성을 높이는 것을 확인 하였고, 향후 뇌동맥류 환자에서 관련된 연구와 새로운 치료 방법의 가능성을 확인할 수 있기를 기대 하였다.

Y Kamio, T Miyamoto, T Kimura, et al. Roles of Nicotine in the Development of Intracranial
Aneurysm Rupture. Stroke. 2018;49:2445-2452