급성뇌경색에서 저체온요법의 신경보호작용은 기초 및 임상연구에서 그 효과가 기대되는 결과가 나왔지만, physical cooling은 vasocontriction과 shivering 반응으로 인해 전신마취까지 필요로 하며, 이로 인한 합병증 발생 위험이 높고 체온을 낮추는데 효율적이지 않다. 최근의 저체온요법은 intravenous heat exchange나 infusion 방법을 이용하며, 이는 좀더 빠르게 체온을 조절하는데 효과적이다. Cooling caps나 helmet device, intra-arterial cooling 방법들도 시도되고 있으나 임상에서 널리 사용되기는 아직 어렵다.

NTR1 agonist인 HPI-201, HPI-363은 용량의존적으로 mild-to- moderate hypothermia를 유도한다. 이들은 hypothalamus에 위치한 thermostat에 작용하는 것으로 보이며, shivering없이 수분 내로 체온을 낮춘다. 허혈성, 출혈성 뇌졸중 및 외상성 뇌손상에서 신경보호효과를 나타내며, 기능회복을 개선시킨다는 연구결과들이 있다.

이를 토대로 저자들은 급성뇌경색 실험모델에서 HPI-201과 physical cooling을 함께 사용해서 저체온요법을 유도하여 신경보호효과를 확인했다. Wistar rats에서 intraluminal filament를 이용하여 MCA를 막은 후 90분 후에 재개통시켰다. 허혈 유도 120분째에 physical cooling 및 HPI-201을 주입했다. Physical cooling은 10-15분간 얼음으로 덮인 rat-holder에 두었다가 유지기간엔 ≥ 4℃ chamber에 두었다. HPI-201은 처음에 bolus로 투여한 후, hypothermia를 유지하는 6-10시간 동안 ≥1.5시간의 간격으로 추가 투여했다. 대조군, physical cooling군, HPI-201군, 두가지 모두 사용한 군 이렇게 총 4군으로 실험을 진행해서 분석했다. Physical cooling이나 HPI-201 각각 따로 사용했을 때에도 신경보호효과가 확인되었으나, 두 가지 방법을 함께 사용했을 때 뇌경색의 크기, blood-brain- barrier의 손상을 줄이고, 뇌졸중 후 기능적 회복을 개선시키는 데 있어 synergistic effect를 보였다. HPI-201을 투여한 경우, physical cooling으로 인한 tachycardia와 shivering을 차단할 수 있었다.

Centrally acting hypothermic drug (HPI-201)의 사용이, physical cooling의 효율성과 효과를 증진시키는 결과를 나타냈다.

Improved therapeutic benefits by combining physical cooling with pharmacological hypothermia after severe stroke in rats

Stroke. 2016;47:1907-1913