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ROCKET AF 연구결과를 토대로 동아시아 환자들에 대한 Rivaroxaban의 뇌졸중 예방 효과” 에 대한 비판적 분석

“ROCKET AF 연구결과를 토대로 동아시아 환자들에 대한  Rivaroxaban의
뇌졸중 예방 효과” 에 대한 비판적 분석 

Rivaroxaban for Stroke Prevention in East Asian Patients From the ROCKET AF Trial 

을지대학병원 신경과 고영채

 
배경 
 
ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) 의무작위 배정된 군에 따른 분석 (ITT) 에 따른 결과, 하루 1회 rivaroxaban 20 mg (신기능 저하 [CrCl 30-49 mL/min] 환자는 15 mg) 복용은 중등도(moderate) 및 고위험군의 비판막성 심실세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 있어 용량 조절된 와파린 치료에 뒤지지 않는 효과(noninferior)와 적은 치명적 출혈 경향을 입증 하였다.  아시아 인종과 다른 인종들간에 지역적 차이가 rivaroxaban 뿐 아니라 다른 새로운 항응고제의 적정 용량에 영향을 줄 가능성이 있다. 서양인과 동양인의  적정 체중 및 체질량 지수가 다르고, 뇌출혈이 서양인에 비해 많다는 특징을 예를 들 수 있겠다. 와파린 복용하는 동아시아 환자들이 다른 인종들에 비해 출혈경향이 높았다는 보고 들도 있었으며, 1,2 이러한 출혈위험에 대한 우려로 항응고제 처방을 꺼리게 되며 적정용량에 미치지 못 하게 처방되는 경향을 만들었다. 3-5   ROCKET AF 결과를 토대로 역학적, 지리학적, 그리고 뇌졸중 치료에 대한 차이에도 불구하고  동아시아 인에서 rivaroxaban 의 효과와 안정성을 입증하고자 하는 연구이다. 
 
내용요약 
 
동아시아 지역 환자와 그외 지역 환자들에 대한Rivaroxaban 과 와파린 치료 효과에 대한 상호 작용 및 기초 인구통계가 평가 되었다. ROCKET AF  연구에 참여했던 환자 중 932명 (6.5%) 환자들이 동 아시아 지역 (한국, 중국, 대만, 홍콩)에 거주 했다.  기본적으로 동아시아 환자들은 다른 지역 환자들에 비해 적은 체중, 낮은 creatinine clearance, 낮은 vitamin K 억제제 사용률을 보였고, 과거 뇌졸중병력이 높고, 낮은 울혈성 심부전증 및 심근경색 발병율을 보였다. 동아시아 인들의 높은 안정성(safety)와 유효성(efficacy)에 대한 absolute event 발생률에도 불구하고, 와파린 대비rivaroxaban 20 mg (신기능 저하 [CrCl 30-49 mL/min] 환자는 15 mg) 의 relative efficacy는 primary efficacy endpoint (systemic embolism)의 측면에서 볼 때 다른 지역 환자들과 차이가 없었다(interaction P=0.666). Rivaroxaban 과 와파린 치료군에서 상대적인 출혈(major and nonmajor) 발생율에 있어 동아시아 지역 환자와 그외 지역 환자들간 차이는 없었다(P=0.867).  
 
과학적 타당성 

1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?

ROCKET AF 연구는 45개 국가, 1178기관이 참여한 다기관 연구로써,  rivaroxaban 20 mg (신기능 저하 [CrCl 30-49 mL/min] 환자는 15 mg)와 INR 2-3 을 목표로한 adjusted dose 와파린이 무작위 적으로 배정 되었다 (24hour computerized, automated voice-response system). 또한 맹검법(blinding)을 유지하기 위해 각 그룹의 환자들에게 matching placebo 도 제공 되었다. 

2) 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가? 환자에 대한 추적관찰은 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가? 
2년 이상 (840일) 추적 관찰기간에 대한 평가가 이루어졌다.  
 
3) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석(ITT) 되었는가?

모두 intention to treat analysis로 분석 되었다. 
 
4) 이중 맹검법이 시행되었는가?

이중맹검법이 시행되었다. 
 
5) 각군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?
치료법외에 모두 동일하게 취급되었다.  
 
6) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?

동아시아 환자 군과 그외 지역 환자군에 비해 체중, 낮은 creatinine clearance, 낮은 vitamin K 억제제 사용률을 보였고, 과거 뇌졸중병력이 높고, 낮은 울혈성 심부전증 및 심근경색 발병율을 보였다. 그러나 각 지역별로 rivaroxaban vs. warfarin 배정된 환자군의 변수들에서 각 군간의 유의한 차이는 없었다. 
 
임상적 중요성 

동양인에서 출혈 뇌졸중 비율이 서양에 비해 높고, 와파린의 출혈 위험이 서양에 비해 높다는 우려가 적극적인 항응고치료의 걸림돌이 되고 있다. 와파린에 비해 출혈 위험을 낮춘 NOAC들이 개발되어 우수한 결과를 보였지만, 서양인에 대한 연구가 많으며 그 결과를 그대로 우리가 보는 환자에 적용시키기엔 무리가 따르는 것이 사실이다. 이번 연구 결과 동아시아 지역과 그외 지역을 비교하였을 때 인구학적인 특징이 존재하였지만, 안정성과 유효성의 측면에서 볼때 일관된 결과를 보였다. 뇌내 출혈이나 주요장기에 대한 출혈 부작용은 동아시아 지역 환자들에서도 와파린에 비해 rivaroxaban 치료 군에서 유의하게 낮은 결과를 보였다. 
 
정리 

아시아지역 환자들의 숫자가 932명 (전체 6.5%) 로 다른 지역에 비해 상대적으로 적은 숫자였다. 특히 우리와 비슷한 일본 환자들이 제외 되어 동아시아 지역을 대표하는 결과라고 하기엔 다소 아쉬움이 남는다. 이번 연구를 통해 동아시아 비판막성 심방세동 환자의 색전 및 뇌졸중 예방을 위한 와파린 대체 요법으로, 하루 1회 rivaroxaban 20 mg (신기능 저하 [CrCl 30-49 mL/min] 환자는 15 mg) 사용의 근거를 제시하였다.  
 
 
1. Zhao F, Loke C, Rankin SC, Guo JY, Lee HS, Wu TS, et al. Novel CYP2C9 genetic variants in Asian subjects and their influence on main- tenance warfarin dose. Clin Pharmacol Ther. 2004;76:210–219. 

 
2. Yuen E, Gueorguieva I, Wise S, Soon D, Aarons L. Ethnic differences in the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2010;37:3–24. 

 
3. Wen-Hang QI; Society of Cardiology, Chinese Medical Association. Retrospective investigation of hospitalised patients with atrial fibrillation in mainland China. Int J Cardiol. 2005;105:283–287. 
 
4. Gao Q, Fu X, Wei JW, Chen X, Huang Y, Wang J, et al; China QUEST Study Investigators. Use of oral anticoagulation among stroke patients with atrial fibrillation in China: the ChinaQUEST (Quality evaluation of stroke care and treatment) registry study. Int J Stroke. 2013;8:150–154.
 
5. Huang CX, Zhang S, Ma CS, Yang YZ, Huang DJ, Cao KJ, et al. Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation. Chin J Cardiac Arrhythmia. 2010;14:328–369. 
 
 

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