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MR CLEAN 연구에 대한 비판적 분석

MR CLEAN 연구에 대한 비판적 분석
A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke

중앙대병원 신경과 김정민


배경

급성기 뇌경색의 재관류 치료에 있어 아직까지 표준 치료 방법은 3-4.5시간 이내 정맥내 혈전용해제 투여이나 혈관 재개통 성공률은 낮고 재폐색율이 높은 점을 고려할 때 추가적인 재관류 치료법의 필요성이 지속적으로 제기되어 왔다. 한편 동맥내 혈전제거치료는 혈관 재개통 성공률이 정맥내 혈전용해제 투여 치료에 비해 높아 표준 치료법의 대안으로 제시되고 실제 임상 현장에서도 광범위하게 사용되고 있으나 아직까지 그 효과 및 안전성에 대한 근거는 부족한 상황이다. 또한 2013년 초 발표되었던 다수의 임상연구는 그 효과를 입증하는 데 실패하였다. 최근 동맥내 혈전제거치료의 효용성과 안정성을 급성기 뇌경색 환자에서 확인한 연구가 발표되어 소개한다.

내용요약

본 연구는 동맥내 혈전제거치료가 증상 발생 후 6시간 이내 수행될 경우 정맥내 혈전용해제 투여 단독에 비해 뇌혈관의 폐색이 동반된 뇌경색 환자의 신경학적 기능 회복에 도움이 되리라는 가설을 입증하고자 수행되었다. 이를 증명하기 위해 2010년 10월부터 2014년 3월까지 네덜란드에 위치한 16개 뇌졸중 센터에서 환자 모집을 진행하였으며 연구 포함 대상 환자는 급성뇌경색 환자로서 MRI, CT, 또는 혈관조영술을 통해 뇌혈관 폐색이 확인되고 NIHSS 점수가 2점 이상인 경우로 한정하였다. 혈관폐색은 원위부 내경동맥, 근위부 중대뇌동맥 (M1/M2), 근위부 전대뇌동맥 (A1/A2)을 포함하는데 근위부 내경동맥이 추가로 폐색되거나 동맥박리가 동반된 경우에는 연구자의 판단에 따라 포함 여부를 결정하였다. 동맥내 혈전제거치료 세부적인 치료 방법은 해당 임상 의사의 판단에 따라 수행되었다.
연구 결과 502명의 환자가 포함되었고 2명의 환자는 동의를 철회하여 총 500명의 환자의 임상정보가 분석되었다. 90%의 환자가 정맥내 혈전용해제 투여를 받은 가운데 동맥내 혈전제거치료군에 233명 (46.6%), 대조군에 267명 (53.4%) 배정되었는데 동맥내 혈전제거 치료 방법으로는 Retrieval stent 사용이 절대 다수를 차지하였다 (81.5%). 동맥내 혈전제거치료는 90일 째 기능적으로 독립적인 (mRS 0-2) 절대 비율을 13.5% 증가시켰고 일차변수인 동맥내 혈전제거치료에 의한 90일 째 modified Rankin scale 양호한 방향으로 치우침 역시 통계적으로 유의한 결과를 도출하였다 (보정된 교차비: 1.67, 유의수준: 1.21-2.30). 24시간 이후 촬영한 CT 혈관영상검사에서 확인한 뇌혈관 재개통 비율은 동맥내 혈전제거치료군 75.4%, 대조군 32.9%으로 확인하였다 (보정된 교차비: 6.88, 유의수준: 4.34-10.94). 한편 증상성 뇌출혈 및 사망률은 양 군에서 차이가 없었다. 사전에 정의된 하위그룹분석에서도 동맥내 혈전제거치료는 초기 NIHSS 정도 (2-15, 16-19, 20이상), 나이 (80세 전후), 내경동맥 협착 여부, 두개외 내경동맥 협착 동반 여부, 치료 시작 시점 (증상 발생 120분 전후)과 관계 없이 일관된 경향성을 보였다.

과학적 타당성

1. 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?

환자는 내원한 기관, 신경학적 증상, 표준 치료 수준에 대해 층화된 후 무작위로 양군에 배정되었다.
 

2. 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가?

90일 이후 신경학적 상태를 경험 많은 단일 연구자가 다른 임상정보가 배제된 상태에서 전화 인터뷰로 modified Rankin scale을 평가하였다. 추적 관찰은 연구에 포함된 환자 모두에서 이루어졌다 (lost to follow-up=0명)
 

3. 환자에 대한 추적관찰은 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가?

90일까지 신경학적 상태 모니터링은 급성기 뇌경색 환자 치료 연구에서 흔히 사용되는 지표로서 질병경과를 관찰하기에 충분하다고 판단한다.
 

4. 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라서 분석되었는가? (Intention to treat analysis)

모두 intention to treat analysis로 분석되었다.

5. 이중맹검법이 시행되었는가?

연구 대상 치료 방법의 특성 상 이중맹검법은 불가능하여 환자 및 임상의사 모두 치료군 배정을 알게 되었다. 다만 일차결과변수 판정은 치료군 배정 여부에 대해 알지 못하는 임상의사가 수행하였다.
 

6. 각 군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?

연구 대상 치료 이외 다른 모든 측면에서는 동일하게 취급되었다. 다만 동맥내 혈전제거치료가 수행된 환자군의 88명 (37.8%)에서는 전신마취가 필요하였다.

7. 각 군은 임상시험 시작 단계에서 유사하였는가?
무작위배정 이전 층화되어 배정되느라 대조군에 산술적으로 더 많은 환자가 배정되었고 좌반구 뇌경색 비율이 대조군에서 더 높은 경향을 보였다 (49.8 vs. 57.3%). 

임상적 중요성

본 연구는 급성 뇌경색에서 동맥내 혈전제거치료의 효과를 확인한 첫 무작위배정 대규모 임상연구로써 현재까지 수행된 관련 임상 연구의 한계점을 극복한 디자인으로 효과 규명에 성공하였다. 본 연구가 최근의 실패한 연구들과 비교할 때 뚜렷하게 개선된 점은 1) 신경학적 증상이 뚜렷하며 영상 검사로 뇌혈관 폐색이 확인된 뇌경색 환자 중에서 2) 동맥내 혈전제거 치료가 최신 기구를 동원하여 3) 6시간 이내에 가능한 경우로 한정하여 연구를 수행함으로써 동맥내 혈전제구 치료술의 치료 효과를 규명할 수 있었다는 점이라 하겠다. 다만 기존 연구에 비해서 동맥내 혈전제거치료 이후 혈관 재관류 성공률이 낮은 편이고 치료받은 환자 중 13명 (5.6%)에서 새로운 뇌혈관 영역에 뇌경색이 발생한 점, 그리고 37.8% 환자가 전신마취가 필요했던 점은 본 연구의 결과 해석 및 실제 임상 현장 적용에 고려할 필요가 있겠다.


 

정리

뇌혈관 폐색에 의한 급성 뇌경색 환자에서 증상 발생 6시간 이내에 수행되는 동맥내 혈전제거치료는 효과적이고 안전하다.

 


참고문헌


1. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2014 [Epub ahead of print].
2. Fransen PS, Beumer D, Berkhemer OA et al. MR CLEAN, a multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014;15:343.
3. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med. 2013;368:893-903.
4. Fargen KM, Neal D, Fiorella DJ et al. A meta-analysis of prospective randomized controlled trials evaluating endovascular therapies for acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg. 2014 [Epub ahead of print].



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