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FAST-MAG 연구에 대한 비판적 분석

FAST-MAG 연구에 대한 비판적 분석

Prehospital Use of Magnesium Sulfate as Neuroprotection in Acute Stroke

분당서울대병원 신경과
김범준


배경

현재 사용 가능한 뇌졸중의 치료 방법은, 허혈성 뇌졸중에 대한 혈관 재개통 치료를 주된 전략으로 하고 있다. 그러나 이 전략은 단지 일부의 환자에게만 적용이 가능하며, 미국의 경우 단 2-7%만 정맥 내 혈전 용해제 주입술을 받고 있는 것으로 파악되고 있다. 최근 혈관 내 수술을 통하여 기계적으로 혈전 제거술 시행하는 전략이 근거를 확보하기 시작했는데, 이 역시 혈관 개통에는 성공하나 이후 환자의 신경학적 회복이 기대만큼 이루어지지 않는 경우가 50%에 달아하고 있다. 이는 혈관 재개통 치료가 뇌졸중 발생 이후 상당 시간이 흐른 다음에 이루어져, 사실상 비가역적 뇌경색이 이미 발생한 다음에 혈관 재개통이 되기 때문이다. 이러한 맥락에서 저자들은 황산 마그네슘(magnesium sulfate)의 신경보호효과에 주목하였다. 황산 마그네슘은 다양한 종과 모델에서 일관적으로 허혈성 뇌졸중에 대한 신경 보호 효과가 확인되었고, 최소한 출혈성 뇌졸중에는 추가적인 부작용을 일으키지 않았다. 또한 황산 마그네슘은 가격이 저렴하고 정맥 내 주입이 가능하기 때문에, 뇌졸중의 아형이 확인되기 이전인 응급구조사 단계에서도 치료를 할 수 있다.

내용요약

본 연구는, "응급 구조사가 현장에서 투여하는 황산 마그네슘이 급성 뇌졸중 환자의 장기적 기능 회복을 향상시킨다"라는 가설을 증명하고자 시행되었다. 이를 위하여 응급 구조사가 탑승하는 315대의 구급차가 본 연구에 참여하였다. LA prehospital stroke screen을 통하여 뇌졸중으로 의심되며 증상이 15분 이상 지속된 40 - 95세의 환자가 본 연구 대상이며, 추가로 증상 발생으로부터 2시간 이내에 시험약의 투약이 가능한 환자만 본 연구의 대상이 되었다. 연구 대상 환자는 황산 마그네슘 치료군과 대조군으로 1:1 무작위 배정 되었다. 황산 마그네슘 혹은 위약은 초기 용량을 15분간 투여한 이후 나머지 용량을 24시간에 걸쳐 주입하였다. 결과 변수는 뇌졸중 발생 3개월 시점의 수정 랜킨 척도이며, 랜킨 척도의 전반적 범위 내에서의 변동(shift)을 평가하였다.


연구 참여자의 평균 연령은 69 ± 13세이며 42.6%의 환자가 여성이었다. 전체 환자 중 73.3%는 뇌경색이었으며 뇌출혈은 22.8%, 뇌졸중이 아니었던 사례는 3.9%이었다. 서면 동의서를 환자에게 직접 받은 사례는 59.8%이었고 법적 대리인에게 받은 사례는 38.9%이었으며, 동의서가 면제된 사례는 1.2%이었다.

전체적으로 90일 시점의 수정 랜킨 척도의 분포는 치료군과 대조군에서 차이가 없었다 (Cochran-Mantel-Haenszel P=0.28). 함께 평가한 효능 평가 목적의 이차 결과 변수 역시 차이가 없었다.


전체적으로 90일 시점의 사망률은 15.5%이었으며, 증상성 출혈성 전환은 2.7%이었고 무증상 뇌출혈은 6.3%에서 발생하였다. 이 비율은 치료군과 대조군에서 차이가 없었다. 황산 마그네슘 사용과 관련된 심각한 부작용의 발생 비율은 양 군에서 차이가 없었다 (51.2% 50.1%, P=0.67). 황산 마그네슘 투여 군에서 15분의 초기 용량 주입 이후 혈압이 약간 낮았으며 (≤3 mm Hg 정도), 24시간 정주 종료 시점에서 약간 낮았다.

 

 과학적 타당성

 

1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적이며  무작위 배정표는 비밀었는가?

 무작위 배정은 data management center에 의하여 비밀리에 이루어졌으며, 각 구급차로 층화되었고 1:1로 배정되었다.


2)
환자에 대한 추적 관찰은 충분히 길고 완전한가?

환자들은 뇌졸중 발생 이후 3개월간 추적 관찰이 되었고, 이는 다른 무작위 배정 임상 시험의 사례를 감안할 때 충분히 길다고 할 수 있다. 부록으로 제공된 study profile을 참고할 때, 무작위 배정이 이루어진 환자 가운데 30일 이상의 추적 관찰이 완료되지 않은 환자는 치료군에서 3 (843명 중), 대조군에서 2 (857명 중)이었다. 30일 시점까지만 추적 관찰이 되어 마지막 측정 값을 3개월 시점에 입력한 사례는 치료군에서 9 (840  ), 대조군에서 9 (855명 중)이었다. 따라서 추적 관찰은 완전하였다고 할 수 있다.


3)
환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석되었는가?

통계 분석은 intention-to-treat analysis 원칙에 의거하여 이루어졌다.


4)
이중 맹검법이 시행되었는가?

본 임상 시험은 이중 맹검법이 시행되었다.


5)
각 군은 시험의 대상이 되는 치료법 이외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?

본 임상 시험에 참여한 환자는, 담당 의사의 판단에 따라 일반적인 뇌졸중 치료를 받았다.


6)
각 군은 임상 시험의 시작 단계에서는 유사하였는가?

치료군 및 대조군의 기초적 특성인 양 군에서 유사하였다.

 
임상적 타당성


1)
치료 효과는 어느 정도인가?

황산 마그네슘 치료는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못하였다. 본 연구는 shift analysis 기법을 사용하였고 common odds ratio를 제공하지 않고 있다.
이에 3개월 시점 수정 랜킨 척도 0-1 을 기준으로 한 이분형 분석을 기준으로 할 때, 대응비 1.02 [95% 신뢰구간, 0.83 - 1.25]이다. 대조군의 event rate 34.6%이며 치료군의 event rate 35.0%이다. 따라서 absolute event rate 0.4%이며 NNT 250 이다.


2)
치료 효과에 대한 추정은 얼마나 정밀한가?

비교적 정밀하다고 할 수 있다.

 

임상 적용 가능성


1)
해당 연구를 적용하지 못할 정도로  실제 환자와 연구 대상 사이에 차이가 존재하는가?

실제 환자와 연구 대상은 비교적 유사하다. 본 연구 참여자에서 상대적으로 출혈성 뇌졸중 환자의 비율이 높은 편인데, 이는 뇌출혈 환자들의 증상이 보다 심각하여 구급대 연락을 보다 빨리 하기 때문이라고 생각된다.


2)
지금 상황에서 시행이 가능한 치료법인가?

본 치료 방법은 바로 적용이 가능하다.


3)
해당 치료법 적용 시 실제 환자에서 기대되는 잠재적 편익과 손실은 무엇인가?


4)
치료법 자체와 질병 치료 결과가 실제 환자에게 가지는 가치와 기대는 무엇인가?

황산 마그네슘 치료 자체가 갖는 이익 및 손실은 뚜렷하지 않다.


정리와 결론

오랜 기간 동안 관심을 끌었던 FAST-MAG 연구는 이상과 같이 황산 마그네슘의 신경 보호 효과가 임상에서 적용할 근거는 찾지 못한 채 종료되었다. 그 동안 많은 전임상 연구에서 신경 보호효과가 확인되었던 황산 마그네슘이 임상 시험에서 실패한 이유에 대해, 저자들은 혈액-뇌 장벽으로 인하여 혈액 내로 주입된 황산 마그네슘이 뇌척수액 공간 내로 충분히 축적되는 데 예상보다 긴 시간이 걸렸을 가능성을 제시하고 있다. 그러한 설명을 받아들인다면, 급성 뇌경색 환자의 기능적 회복을 위하여 황산 마그네슘을 투여하는 치료는 임상 적용 가능성이 떨어진다고 봐야 할 것이다.

그러나 황산 마그네슘의 실패와 관계 없이 이 연구의 가장 중요한 의의는, 이 연구를 통하여 뇌졸중 환자의 약물 치료에 새로운 전략이 가능하게 되었다는 점에 있다고 봐야 할 것이다. FAST-MAG 연구에서 증상 발생 이후 시험 약물 혹은 위약이 투여될 때까지의 지연 시간은 중앙값이 45분이었으며, 전체 환자 가운데 74.3% 1시간 이내에 약물을 투여 받았다. 구급대가 현장에 도착한 시점부터 약물 투여시까지 소요된 시간의 중앙값은 23분이며, 그러한 가운데에서도 99% 가량의 사례에서 법적으로 충분한 동의서를 취득할 수 있었다. , FAST-MAG 연구는 증상 발생 시점으로부터 1시간 이내에 약물을 투여하는 것이 가능함으로 보여 주었고, 이는 응급 구조사의 적극적인 협조 및 사려 깊은 연구 디자인에 힘 입은 바 크다. 


 

Reference

Saver JL, Starkman S, Eckstein M, Stratton SJ, Pratt FD, Hamilton S, Conwit R, Liebeskind DS, Sung G, Kramer I, Moreau G, Goldweber R, Sanossian N for the FAST-MAG Investigators and Coordinators. Prehospital Use of Magnesium Sulfate as Neuroprotection in Acute Stroke. N Engl J Med. 2015;372:528-36.

 

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