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DIAS-3
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DIAS-3

중앙대병원 신경과
박광열



배경

Alteplase를 이용한 정맥내 혈전용해술은 미국에서는 증상발생후 3시간이내, 유럽이나 우리나라에서는 4.5시간이내에 투여된 경우에만 인정이 되고 있다. 하지만, 이 시간제한을 초과하여 병원에 도착한 환자에게 정맥내 혈전용해술을 시행할 근거는 아직 부족하다. 최근 동맥내 혈전제거술의 유용성이 다수의 연구에서 입증되어 이용되고 있기는 하지만, 작은 혈관이 막히거나 동맥이 구불구불한 경우에는 동맥내 혈전제거술을 시행하기 어렵고, 동맥내 혈전제거술을 시행하기 위해서는 더 많은 의료자원이 필요하기 때문에 정맥내 혈전용해술에 대한 의료수요는 여전히 존재한다.

내용 요약

DIAS-3연구는 주요한 두개내 동맥이 막히고 비가역적인 뇌 손상의 크기는 비교적 작은 급성 뇌경색 환자에서 desmoteplase를 이용한 정맥내 혈전용해술의 안전성과 치료효과를 평가하기 위해 시행되었다.

전향적 이중맹검 다기관 무작위연구로 진행된 DIAS-3연구에는 17개나라에서 77개 병원이 참여하였으며, 두개내 주요 동맥이 막힌 증상발생 후 3시간에서 9시간이내의 급성 뇌경 색환자가 등록되었다. 등록된 환자는 NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale)과 나이에 따라 층화되어 무작위로 치료군 (desmoteplase 90ug/kg)과 대조군 (위약)으로 배정되었다. 각 군에서 치 료후 90일째 측정된 mRS(Modified Rankin Scale)가 0에서 2점사이가 되는 빈도를 일차결과변수로 삼았다.

2009년 2월부터 2013년 11월까지 492명의 환자가 등록되어 desmotelpase군에 247명, 위약군에 245명이 무작위 배정되었다. 증상발생부터 치료를 받을 때까지의 시간은 중앙값으 로 6.9시간 (사분위 범위 5.7 – 8.0시간)이었다. 90일째 mRS가 0 – 2인 군은 desmoteplase군에서 121명(51%)이고 위약군에서 118명(50%)이었다 (조정교차비 1.20, 95% 신뢰구간 0.79 – 1.81, p=0.40). 미리 정의된 하위그룹분석에서 DWI(diffusion-weighted imaging)상에서 병변의 크기가 25mL미만인 경우에는 desmoteplase치료가 좋은 예후와 관련이 있었다. (mRS 0-2, 68% in desmoteplase group 대 56% in control group, p=0.01). 또한 post-hoc analysis에서 혈관재개통은 좋은 예후와 관련이 있었다. desmoteplase군에서 재개통이 된 군에서는 62%가 mRS 0-2이었으나, 재개통이 이루어 지지 않은 경우에는 36%가 mRS 0-2를 보였다. 위약군에서도 재개통이 된 군에서는 57%가 mRS 0-2였고, 재개통이 이루어지지 않은 경우에는 48%가 mRS 0-2를 보였다.

Desmoteplase치료를 받은 240명중 24명(10%)이 사망하였고 위약군에서는 238명중 23명(10%)이 사망하였다. 심각한 부작용은 치료군에서 240명중 64명 (27%), 위약군에서 238명중 69명 (29%) 발생하였다. 증상성 대뇌출혈은 치료군에서 6명 (3%), 위약군에서 5명 (2%) 발생하였다. 증상성 대뇌 부종 (5명(2%) 대 4명 (2%))이나 주요한 출혈부작용 (10명 (4%) 대 15명 (6%))도 양군간에 차이가 없었다.

따라서, desmoteplase를 이용한 정맥내 혈전용해술은 안전한 치료로 생각되지만, 기능적 예후를 좋게 하지는 못하였다.



과학적 타당성

1. 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가? 치료에 대한 배정은 NIHSS과 나이에 따라 층화되어 무작위로 시행되었다.

2. 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가? Desmoteplase치료를 받은 240명중에서 236명에서 mRS가 평가되었고, 위약을 받은 238명중 237명에서 mRS가 평가되었다.

3. 환자에 대한 추적관찰은 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가? mRS는 치료를 받은 후 90일 뒤에 평가되었으며, 뇌졸중치료의 단기예후를 평가하기에 충분한 기간으로 생각된다.

4. 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라서 분석되었는가? 일차효과변수는 ITT(intention-to-treat)방법에 따라 분석되었다.

5. 이중맹검법이 시행되었는가? 이중맹검법이 시행되었다.

6. 각 군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가? 예.

7. 각 군은 임상시험 시작 단계에서 유사하였는가? 나이, 성별, NIHSS 등에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

임상적 중요성

DIAS-3연구는 증상발생후 3-9시간이내에 시행된 desmoteplase를 이용한 정맥내 혈전용해술의 효과를 시험한 연구이다. 대상 환자는 주요한 두개내 동맥이 막히고 비가역적인 뇌 손상의 범위가 작은 경우로 한정되었다. 하지만, 90일째 시행된 mRS로 평가된 양호한 기능적 상태는 치료군과 위약군에서 그 빈도가 다르지 않았다. 다만, DWI상에서 뇌경색의 크기가 25ml미만인 경우에는 desmoteplase군에서 유의하게 기능적 예후가 좋았다. 또한, 치료군이던 위약군이던 상관없이 혈관의 재개통이 이루어진 경우에는 예후가 좋았다. 따라서, 3-9시간에 내원한 환자에서도 재개통이 이루어진 경우에는 예후가 좋을 가능성이 있다. 다만, 이 결과들은 subgroup analysis나 post-hoc analysis에서 도출된 것이므로 추후 확인이 필요할 것으로 생각된다.

정리

Desmoteplase을 이용한 정맥내 혈전용해술의 효과는 증명되지 못했다. 다만, DWI상에서 뇌경색의 크기가 작고 주요 두개내혈관이 막힌 경우에는 desmoteplase를 이용한 정맥내 혈전용해술이 효과적일 수도 있음이 시사되었다.

참고문헌

1. Albers GW, von Kummer R, Truelsen T, Jensen JK, Ravn GM, Gronning BA, et al. Safety and efficacy of desmoteplase given 3-9 h after ischaemic stroke in patients with occlusion or high-grade stenosis in major cerebral arteries (dias-3): A double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet. Neurology. 2015;14:575- 584

2. Hill MD, Menon BK. Desmoteplase for late treatment of stroke: Still in the dark. The Lancet. Neurology. 2015;14:560-561

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