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Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack ;The Insulin Resistance Intervention after Stroke(IRIS) trial
대한뇌졸중학회

Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack ;
The Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) trial

제주대학교 의학전문대학원 신경과
최재철



배경

인슐린저항성은 당뇨가 없는 뇌졸중 환자의 약 50%에서 존재하며 연관된 고혈압, 고혈당, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 과응고상태, 염증 등으로 혈관 질환의 재발 가능성을 높이는 것으로 알려져 있다. 인슐린의 저항성을 극복하는 여러 가지 방법 중에 peroxisome proliferator–activated receptor γ (PPAR-γ) 작용체중 thiazolidinedione은 가장 강력하게 인슐린의 민감도를 올리는 약제이고 그 계열약물의 하나인 pioglitazone은 제2형 당뇨 환자에서 뇌졸중을 발병을 감소킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 pioglitazone이 당뇨는 없으나 인슐린 저항성을 가진 허혈성 뇌졸중 환자에서 뇌졸중과 심근경색의 발생을 감소 시킬 수 있는지를 확인하고자 하였다.


내용 요약

본 연구는국제적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약통제의 임상연구로 전 세계 179개 병의원에서 진행되었다. 본 연구의 지원기관은 National Institute of Neurological Disorders and Stroke였고 시험약인 pioglitazone과 위약은 다케다제약에서 공급하였다. 연구대상은 최근 6개월 이내에 허혈성 뇌졸중 혹은 일과성뇌허혈 발작을 경험한 40세 이상의 환자였고 인슐린 저항성은 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index가 3.0 이상인 경우로 정의하였고 HOMA-IR index는HOMA-IR = [Fasting insulin (IU/mL)× fasting plasma glucose (mmol/L)] / 22.5로 계산하였다. 당뇨환자들은 제외하였고 심한 심부전 (NYHA class 3-4), 간기능이상, 오목부종(pitting edema), 경동맥재관류술을 시행한 환자들, 방광암의 과거력이 있는 경우 역시 제외하였다. 대상자들은 처음 15mg의 pioglitazone 혹은 위약을 투여받았으며 부작용이 없는 경우 서서히 증량하여 12주에는 45mg을 복용하도록 하였다. 부작용이 발생하는 경우에는 감량하도록 하였고 심부전, 방광암, 골절이 발생한 경우에는 약복용을 중단하도록하였다. 환자들을 매 4개월마다 약 5년간 추적 관찰하여 일차결과 변수인 뇌졸중과 심근경색의 발생과 다양한 이차결과 변수들을 수집하였다. 최종적으로 연구에 포함된 환자는 3876명이었고 평균연령은 63.5세였고 67%는 미국에서 연구에 참여하였다. 약 4.8년의 추적관찰 기간동안 227명(5.9%)이 연구 동의를 철회하였고 99명(2.6%)은 추적 관찰이 불가능하였다. 연구종료 시점에서 pioglitazone군의 60%에서, 그리고 대조군의 67%에서 시험약을 복용중이었다.



연구의 일차결과 변수인 뇌졸중 혹은 심근경색은 pioglitazone 군에서 대조군과비교하여 유의하게 적게 발생하였고 (hazard ratio, 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.62 to 0.93; P = 0.007) 이차결과 변수의 하나인 당뇨의 발생도 유의하게 낮았다 (hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.33 to 0.69; P< 0.001). MMSE를 이용해서 측정한 인지 기능은 두 군에서 차이가 없었다. 연구기간중 pioglitazone 군의 공복혈당, 중성지방, 수축기혈압이 대조군에 비해 낮게, LDL, HDL콜레스테롤은 보다 높게 측정되었다. 안전성면에서 pioglitazone군에서보다 유의하게 체중증가, 부종, 호흡곤란, 골절이 많이 발생하였다.


과학적 타당성

1. 치료에 대한 환자의 배정은 무작위적인가? 그렇다.

2. 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가? 약 6%의 환자가 연구기간 동안에 연구 동의를 철회하였고 2.6%은 추적 관찰이 불가능하였다.

3. 환자에 대한 추적관찰은 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가? 평균 4.8년으로 뇌졸중과 심근경색의 발생을 보는 기간으로 충분하다고 판단됨.

4. 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라서 분석 되었는가? 그렇다.

5. 이중맹검법이사용되었는가? 그렇다.

6. 각 군은 시험의 대상이 되는 치료법외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가? 그렇다.

7. 각 군은 임상시험 시작단계에서 유사하였는가? 그렇다.


임상적 중요성

본 연구에서 인슐린 저항성을 보이는 뇌졸중 환자들은 기존에 매우 효과적인 이차 예방 치료를 하고 있었음에도 불구하고 (Statin이 80%이상, 항혈소판제 90%이상, 평균 LDL cholesterol 90mg/dL미만) pioglitazone의 추가 사용으로 약 24%의 추가적인 뇌졸중 혹은 심근경색의 위험도의 감소를 보였다는 것은 매우 고무적이다. 하지만 환자들에게 이미 pioglitazone의 부작용으로 잘 알려진 체중증가, 부종, 골절이 유의하게 증가 된 것은 우려 할 만한 점이다.


정리

인슐린 저항성을 보이는 뇌졸중 혹은 일과성 뇌허혈발작환자에서 pioglitazone의 사용은 뇌졸중과 심근경색의 발생을 유의하게 감소시켰으나 체중증가, 부종, 골절 또한 유의하게 증가되었다.


참고문헌

1. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

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