White Matter Hyperintensities and Cognitive Functions in People With the R544C Variant of the NOTCH3 Gene Without Stroke or Dementia

Tung H., et al. Neurology 2024;103:e209941. doi:10.1212/WNL.0000000000209941

이 연구는 뇌졸중이나 치매가 없는 NOTCH3 R544C 변이 보유자에서 고신호강도백질병변(white matter hyperintensities, WMH)과 인지기능 저하 간의 관계를 알아보기 위하여 시행되었다. NOTCH3 변이는 CADASIL의 주요 원인으로 알려져 있으며, CADASIL 환자에서 WMH와 인지저하와 연관성이 잘 알려져 있다. 선행 연구에서 무증상 R544C 유전자변이가 있는 경우 뇌영상에서 WMH가 유의하게 증가하는 것으로 보고하였다. 이 연구는 무증상 보유자에서 이 변이가 인지기능에 미치는 영향을 평가하기 위하여 시행되었다.

연구 디자인 및 참가자

• 참가자: 대만 정밀의학 프로젝트(Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI)에서 모집된 63명의 R544C 변이 보유자와 연령 및 성별이 일치하는 37명의 대조군이며 모두 뇌졸중 또는 치매 진단을 받지 않은 자.
• 인지 기능 평가: MMSE, MoCA, 기억력 및 실행 기능 테스트를 통해 인지 기능 평가.
• 뇌 영상: MRI로 전체 및 부위별 WMH 부피를 정량화하여 부피를 측정함.
• 뇌 구조와 인지 기능의 연관성을 분석.

주요 결과

1. WMH 부피: R544C 변이 보유자는 대조군에 비해 대부분의 영역(후두엽과 중뇌 제외)에서 WMH 부피가 유의하게 더 컸으며, 특히 48세 이후 급격히 증가하는 양상임
2. 인지기능 저하: R544C 보유자는 MMSE (median: 28.4 vs. 29.0)와 MoCA (median: 28.3 vs. 29.0) 점수가 대조군보다 낮았으며, 기억력, 실행기능에서 명확한 저하가 관찰됨.
3. WMH와 인지기능의 연관성: MoCA 점수는 WMH 부피와 음의 상관관계를 보였으며, 특히 전두엽과 변연계 WMH가 기억력과 실행 기능에서 높은 상관성이 관찰됨.
4. WMH 영향을 미치는 요인: 다중 회귀 분석에서 연령이 WMH의 가장 강력한 예측 요인으로 작용하였고, 다음으로 고지혈증이 WMH 부피와 밀접한 연관 있었음. R544C 보유자는 48세 이후 WMH가 급격히 증가하는 경향을 보였음.

표. 주요 결과

이번 연구는 증상이 없는 NOTCH3 R544C 변이 보유자에서 WMH 증가함에 따라 인지기능 저하 위험이 있음을 보여주었다. 특히 WMH가 48세 이후 급격히 증가하므로, CADASIL 환자 뿐만 아니라 무증상 NOTCH3 변이 보유자에게도 조기 예방적 접근이 필요할 수 있음을 시사하였다.