Tadalafil Treatment in Patients With Cerebral Small Vessel Disease: The ETLAS-2 Randomized Clinical Trial

Ölmestig J, Mortensen KN, Thomas MB, Fagerlund B, Naveed N, Nordling MM, Nielsen MKK, Rasmussen BS, Christensen H, Iversen HK, Poulsen MB, Siebner HR, Kruuse C. Stroke. 2025;56:00–00.

이 연구는 백질변성(white matter hyperintensity, WMH) 증가와 뇌혈류 저하가 특징인 소혈관질환 환자에서 PDE-5 억제제인 tadalafil의 매일 복용이 실제로 가능한지(순응도)와, 인지기능 및 영상 표지자에 미치는 효과를 탐색하기 위해 설계된 무작위, 이중눈가림, 위약대조, 평행군 2상 임상시험이다. 덴마크 수도권의 뇌졸중/일과성허혈발작 과거력이 있고 STRIVE 기준에 부합하는 CSVD 소견을 가진 성인에서 tadalafil 20 mg 1일 1회 3개월 대 위약을 비교했다. 주요 평가변수는 ‘순응도 ≥90%’로 정의된 복약 가능성(Feasibility) 이었고, 2차 변수는 MoCA를 포함한 인지·정신건강 지표, STRIVE 기반 MRI 표지자(WMH 용적, 미세출혈, EPVS 등), 혈압, 이상반응이었다.

총 76명이 등록되어 71명이 약물을 시작했다(무작위배정 tadalafil 38, 위약 33). 주요 결과에서 복약 순응도 ≥90%는 tadalafil군 68%(26/38), 위약군 94%(31/33) 로 tadalafil이 열등했으며(odds ratio 0.13, 95% CI 0.03–0.69), 여성의 조기중단 비율이 높았다(여성 46% vs 남성 16%). 이상반응은 tadalafil군 76%, 위약군 36% 로 더 흔했으나(OR 5.49, 95% CI 1.81–18.07), 약물 관련 중대한 이상반응은 보고되지 않았다(사망 1건은 복용 중단 2일 후 발생, 약물 연관성 낮음). 영상 결과로, 전체 분석에서는 WMH 용적 변화의 군간 차이가 뚜렷하지 않았지만, per-protocol(계획대로 약물 복용) 비조정 분석에서 tadalafil군의 WMH 상대 변화가 0.939(≈6.1% 감소 경향, P=0.054) 로 나타났다. 또한 기저 WMH ≥5 mL 하위군에서는 tadalafil이 위약 대비 WMH 용적을 유의하게 더 줄이는 신호가 관찰되었다(의도치분석: 로그-WMH 차이 −0.100, 조정 P=0.03, 상대변화 ≈0.90; per-protocol: −0.12, 조정 P=0.02, 상대변화 ≈0.89). EPVS(기저핵/centrum semiovale) 는 tadalafil군에서 한 단계 감소 사례가 더 많았으나, 다중비교 보정 후 통계적 유의성은 경계적이었다. 반면 인지기능(MoCA), 우울/피로/웰빙 설문, 혈압/심박수에서는 군간 차이가 없었다.

저자들은 매일 20 mg 용량의 tadalafil은 이상반응으로 인해 ‘순응도 ≥90%’라는 사전 설정된 타당성 기준을 충족하지 못했다고 결론지었다. 그럼에도 WMH 및 EPVS 감소 신호, 특히 WMH 부담이 큰 환자에서의 효과 가능성은 확인되어, 더 큰 규모·더 긴 기간의 연구, 그리고 저용량 시작 또는 점증용법을 통해 성별 차이를 고려한 내약성 개선과 영상·임상적 이득 검증이 필요하다고 제언했다. 3개월이라는 비교적 짧은 개입 기간과 표본수 한계로 인지개선 부재는 해석에 신중함이 요구된다.