Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke

N Engl J Med 2026;394:117-27.

PCSK9 억제제는 심근경색이나 뇌졸중을 이미 경험한 환자에서 주요 심혈관 사건을 감소시키지만, 이러한 사건이 발생하기 전 단계에서의 예방 효과는 충분히 규명되지 않았다. VESALIUS-CV 연구는 기존 지질저하 치료에도 LDL 콜레스테롤이 높게 유지되는 죽상경화증 또는 고위험 당뇨병 환자에서 evolocumab 추가 치료가 첫 주요 심혈관 사건을 예방하는지를 평가하였다.

본 연구는 33개국 774개 기관에서 시행된 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약대조 임상시험이다. 심근경색이나 뇌졸중 병력이 없으면서 LDL 콜레스테롤 ≥90 mg/dL, non-HDL 콜레스테롤 ≥120 mg/dL 또는 apolipoprotein B ≥80 mg/dL인 고위험 환자를 대상으로 하였다. 대상자는 관상동맥질환, 죽상경화성 뇌혈관질환, 말초동맥질환 또는 고위험 당뇨병과 함께 추가적인 심혈관 고위험 기준을 충족해야 했다.

총 12,257명이 evolocumab 140 mg을 2주마다 투여하는 군(n=6,129)과 위약군(n=6,128)에 배정되었다. 전체 환자의 92%가 지질저하 치료를 받고 있었으며, 68%는 고강도 statin, 20%는 ezetimibe를 사용하였다. 기저 LDL 콜레스테롤 중앙값은 122 mg/dL, 중앙 추적기간은 4.6년이었다. 따라서 이 연구는 일반적인 저위험 일차예방군이 아니라, 기존 지질저하 치료에도 LDL 콜레스테롤이 충분히 조절되지 않는 고위험 환자를 대상으로 하였다.

두 가지 1차 평가변수는 관상동맥질환 사망, 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중으로 구성된 3-point major adverse cardiovascular event(MACE)와, 여기에 허혈 유발 동맥 재관류술을 추가한 4-point MACE였다.

본 연구의 lipid substudy에서 48주 LDL 콜레스테롤 중앙값은 evolocumab군 45 mg/dL, 위약군 109 mg/dL이었다. 3-point MACE의 5년 발생률은 evolocumab군 6.2%, 위약군 8.0%로, evolocumab이 위험을 25% 감소시켰다(HR 0.75, 95% CI 0.65–0.86; P<0.001). 절대위험감소는 1.8%p, 5년 치료필요수(number needed to treat, NNT)는 약 56명이었다. 4-point MACE도 각각 13.4%와 16.2%로 유의하게 감소하였다(HR 0.81, 95% CI 0.73–0.89; P<0.001). 절대위험감소는 2.8%p, 5년 NNT는 약 36명이었다.

개별 결과에서는 심근경색(HR 0.64, 95% CI 0.52–0.79)과 허혈 유발 재관류술(HR 0.79, 95% CI 0.70–0.88)이 유의하게 감소하였다. 반면 관상동맥질환 사망은 유의한 차이가 없었다(HR 0.89, 95% CI 0.68–1.16). 특히 허혈성 뇌졸중은 evolocumab군 2.3%, 위약군 2.7%로 수치상 감소했지만 통계적으로 유의하지 않았다.(HR 0.79, 95% CI 0.62–1.01). 따라서 evolocumab이 전체 주요 심혈관 사건을 감소시켰다는 점은 입증하였지만, 첫 허혈성 뇌졸중의 예방 효과까지는 입증하지 못하였다.

치료 중단과 관련된 이상반응 및 중대한 이상반응은 두 군 간 차이가 없었다. 또한 백인이 93%였고, 선택된 고위험 환자만 포함되었으며, 일부 환자는 충분한 강도의 기저 지질저하 치료를 받지 않았다는 한계가 있다. 

결론적으로 VESALIUS-CV는 기존 statin 기반 지질저하 치료에도 LDL 콜레스테롤이 90 mg/dL 이상, 중앙값 약 122 mg/dL로 유지되는 고위험 환자에서, 특히 이미 관상동맥질환이나 말초동맥질환 등 죽상경화성 혈관질환을 가지고 있는 경우에 evolocumab 추가 치료가 첫 주요 심혈관 사건을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증하였다. 

아쉽게도 뇌졸중 관점에서는 첫 허혈성 뇌졸중의 유의한 감소가 입증되지 않았다. 따라서 실제 임상에서는 최적화된 statin·ezetimibe 치료 후에도 LDL 콜레스테롤이 높은 환자 가운데, 절대 심혈관 위험과 장기 순응도 및 비용을 고려하여 PCSK9 억제제의 추가 투여 대상을 선별해야 한다.