Early Versus Delayed Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study

 

Circulation. 2022;0:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060666

 

 

 

Introduction

 

심방세동으로 인한 급성 뇌경색 발생한 이후 뇌경색 재발 위험도는 초기 수일내에 가장 높으나 non-vitamin K antagonist oral anticoagulants(NOAC)의 조기 사용은 출혈을 증가시킬 수 있는 위험이 있다.

 

최근 관찰 연구에서 NOAC 조기 사용이 재발 방지의 임상적 이득을 보여 주었지만 최적의 시점에 대한 증거에 기초한 권고사항은 없다.

 

 

 

Objectives

 

본 연구는 급성 뇌경색 환자에서 NOAC의 조기 시작(early initiation)과 지연 시작(delayed initiation)의 효과와 안정성을 비교하였다.

 

 

 

Methods

 

• 대상 및 연구 디자인

 

• TIMING study (Timing of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation)는 스웨덴의 34개 Stroke Unit이 참여

• Prospective, Registry based, Randomized controlled, Non-inferiority, Open-label, Blinded endo-point study로 진행

 

• 그룹

 

• 뇌졸중 발생 72시간 이내 무작위 배정

• Early initiation group: 4일 이내 NOAC 시작

• Delayed initiation group: 5~10일 NOAC 시작

• NOAC 종류: 연구자의 재량에 따라 선택

 

• Primary outcome

 

• Composite of recurrent ischemic stroke, Symptomatic intracerebral hemorrhage, all-cause mortality at 90days (Prespecified non-inferiority margin, 3%)

 

 

 

 

 

Results

 

• 2017년 4월부터 2020년 12월까지 888명의 환자가 등록되어 NOAC 조기시작 (n=450) 또는 지연시작 (n=438) 그룹으로 무작위 배정.

   

• Primary outcome: Early initiation (6.89%) Vs. Delayed initiation (8.68%)

  (absolute risk difference, −1.79% [95% CI, −5.31% to 1.74%], P noninferiority=0.004)

   

 

• Ischemic stroke rate: Early initiation (3.11%) Vs. Delayed initiation (4.57%)

  (risk difference, −1.46% [95% CI, −3.98% to 1.07%])

   

• All-cause mortality rate: Early initiation (4.67%) Vs. Delayed initiation (5.71%)

  (risk difference, −1.04% [95% CI, −3.96% to 1.88%])

   

• 전체 환재에서 symptomatic intracerebral hemorrhage 없음.

 

 

 

Conclusions

 

심방세동으로 인한 급성 허혈성 뇌졸중 이후 4일 이내 조기에 NOAC을 시작하는 것은 5일 이후로 지연하여 시작하는 것에 비하여 열등하지 않았다. 조기에 NOAC을 사용하였을 때 수치적으로 낮은 뇌졸중 발생과 사망률을 보여주었고 증상성 뇌출혈이 없었던 점을 감안한다면, 보다 적극적인 NOAC 사용에 대한 고려가 필요하다.