Isosorbide Mononitrate and Cilostazol Treatment in Patients With Symptomatic Cerebral Small Vessel Disease

The Lacunar Intervention Trial-2 (LACI-2) Randomized Clinical Trial

JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2023.1526

Introduction

Cerebral small vessel disease(cSVD)은 뇌경색(lacunar stroke)의 흔한 원인으로 혈관인지장애의 가장 흔한 원인이며 mobility와 mood를 손상시키지만 특별한 치료법은 아직 없다.

Objective

lacunar stroke환자의 혈관, 기능 및 인지 결과에 대한 1년 isosorbide mononitrate(ISMN) 및 cilostazol 치료의 feasibility, drug tolerability, safety, effect를 확인하고자 함.

Methods

● investigator-initiated, open-label, blinded end-point, randomized clinical trial

● 2018년 2월 5일부터 2021년 5월 31일까지 12개월 추적 조사와 함께 26개 영국 병원의 뇌졸중 센터에서 400명의 참가자 모집을 목표로 시행됨

● 대상자: 30세이상 clinical lacunar ischemic stroke 환자

● ISMN(40-60mg/d), cilostazol(200mg/d), ISMN-cilostazol(40-60 및 200mg/d), 대조군 무작위 배정

● Primary outcome: recruitment feasibility including retention at 12months

● Secondary outcomes: safety (death), efficacy (composite of vascular events,

dependence, cognition, and death), drug adherence, tolerability, recurrent stroke, dependence, cognitive impairment, quality of life (QOL), hemorrhage

Results

● 총 358명(98.6%)이 12개월동안 연구에 참여하였고, 272명 중 257명(98.6%)이 약물의 50% 이상을 복용함.

● 비투여 그룹과 비교하여 ISMN 단독투여(adjusted hazard ratio [aHR], 0.80 [95%CI, 0.59 to 1.09]; P = .16) 또는 cilostazol 단독투여 (aHR, 0.77 [95%CI, 0.57 to 1.05]; P = .10) 297명에서 composite outcome이 감소함

● ISMN은 recurrent stroke (adjusted odds ratio [aOR], 0.23 [95%CI,0.07 to0.74]; P = .01)과 cognitive impairment (aOR, 0.55 [95%CI, 0.36 to0.86]; P = .008)를 감소시킴

● Cilostazol은 dependence (aHR, 0.31 [95%CI, 0.14 to 0.72]; P = .006)를 감소시킴

● Combination ISMN-cilostazol은 composite (aHR, 0.58 [95%CI, 0.36 to 0.92]; P = .02), dependence (aOR, 0.14 [95%CI, 0.03 to 0.59]; P = .008), cognitive impairment (aOR, 0.44 [95%CI, 0.23 to 0.85]; P = .02)를 감소시키고 QOL (adjusted mean difference, 0.10 [95%CI, 0.03 to 0.17]; P = .005)을 개선시킴

Conclusions

LACI-2 trial은 ISMN과 cilostazol의 내약성이 우수하고 안전하다는 결과를 보여주었다. 이 제제는 lacunar stroke 발병후 재발율, 장애로 인한 의존정도, 인지장애를 감소시키며 cSVD의 다른 adverse outcome을 예방할 수 있다. 따라서 두 제제 모두에 대해 대규모 3상 임상시험이 필요하다.